診斷疾病、尋找病灶、藥物研發……如今，無論是基礎研究還是臨床應用，小分子探針都已成為科學家和醫生從事生物醫學研究的重要工具。不久前，廈門大學柔性電子（未來技術）研究院首席科學家黃維院士、李林教授、潘思駿副教授團隊與新加坡國立大學邵慧琳教授團隊在國際期刊《化學會評論》上，發表了關于小分子探針的最新綜述，討論了具有新功能的小分子探針結構和設計的最新進展，以及小分子探針與生物成像、蛋白質組學和其他新興技術的集成發展。
通過融合其他新興技術，小分子探針在醫療健康領域展現出令人振奮的應用潛力，有望進一步推動藥物研發和臨床診斷向個性化、精準化方向深入發展。
具備多重優勢，成為疾病研究和診斷的有力工具
小分子探針是一類特殊的有機化合物，通常具有低分子量，可以與特定生物分子相互作用，通過物理富集或化學反應形成可測量的信號變化，如放射性信號、熒光信號等，以實現對特定生物目標的定位或調控。由于小分子探針分子量小、滲透性強，能夠輕易地穿透細胞膜，因此這類探針常用于研究疾病在細胞水平的分子機制。
在實際研究中，小分子探針被用于跟蹤生物分子的活動、檢測細胞中的特定反應或研究特定的生物過程。例如附著熒光標簽的小分子探針，可以幫助科學家直觀地觀察細胞內的特定分子如何移動并與其他分子互動，這使得小分子探針在生物醫學研究中具有非常重要的應用價值。
“小分子探針合成簡單、特異性高、生物相容性好且穩定性高，具有使用靈活、成本較低的特點，這些優勢使其成為生物醫學研究和臨床應用的有力工具。”潘思駿介紹，在疾病研究方面，小分子探針可用于研究細胞內生物大分子的功能、信號通路和調控機制，闡述疾病發生發展過程中的分子機制；在藥物研發領域，小分子探針可用于發現潛在藥物靶點，篩選先導化合物，以及評估候選藥物的靶點親和力、選擇性、脫靶效應等性質，從而提高輔助藥物的臨床轉化成功率；在臨床診斷方面，小分子探針可以用于檢測疾病標志物、分析藥物靶點相互作用，從而實現早期診斷和個性化治療。
新興技術加持，功能和應用范圍不斷拓寬
隨著研究的不斷深入，小分子探針的功能及應用范圍不斷拓寬，一方面兼具成像和組學能力的雙功能探針開始涌現，另一方面融入其他新興技術的小分子探針也展現出更完善的分析能力。
根據功能的不同，小分子探針主要分為成像探針和組學探針兩大類。其中成像探針主要是與細胞和生物體中的目標分子相互作用以產生可視化信號，組學探針則是結合蛋白質組學、基因組學、代謝組學等新興組學技術，對目標分子在細胞和生物體內的作用網絡和功能圖譜進行解析。近年來，同時具備成像和組學能力的雙功能探針的出現，為研究者提供了更準確、全面的信息，極大提升了小分子探針的適用范圍和準確性。
同時，結合放射性同位素、穩定同位素、熒光染料、親和標簽、生物正交化學、可逆共價基團、光激活基團等，小分子探針還開發出許多新功能。黃維介紹，結合生物正交化學，小分子探針實現了多個目標分子的同時標記和共定位分析；新型穩定同位素標簽和定量質譜分析方法的創新，提高了組學分析的準確性和通量，加速了疾病分子機制的研究；采用雙光子、近紅外、長余輝等多種各具優勢的成像策略，可以提高小分子探針在組織深度和分辨率方面的能力；結合人工智能和機器學習，可以實現海量數據分析，優化探針設計，并從復雜圖像中提取關鍵信息。
黃維提出暢想，未來，結合柔性電子傳感技術，小分子探針還有可能發展為穿戴或便攜式的診斷儀器，創造全新的主動健康管理方式，這一策略有望推動小分子探針在精準醫學和轉化醫學領域作出重要貢獻。
加強基礎研究，進一步提升臨床轉化率
從已有研究可以看出，科學家們對小分子探針持積極態度，認為其具備優良的分子特異性和生物相容性，因而在轉化醫學和臨床應用方面具有廣闊前景。例如在個性化醫療領域，小分子探針可以根據患者的疾病特點和治療需求提供定制化的檢測方法，幫助醫生通過活體成像、組織活檢、血液檢測等臨床試驗技術，設計個體化手術與藥物治療方案，并能通過實時療效監測來迅速優化方案，提升治療效果。
但與所有新興技術一樣，小分子探針在臨床轉化過程中也面臨挑戰。潘思駿表示，首先，在不影響生物活性的前提下，設計和制造高度特異性的小分子探針是一個技術難題。其次，在臨床試驗中，小分子探針必須滿足嚴格的生物安全性要求，包括毒性評估、代謝排除和潛在不良反應。此外，臨床試驗的復雜性也制約了小分子探針的應用，因為臨床試驗需要耗費大量時間和資源，患者的招募和數據分析也很復雜。最后，小分子探針的研發周期長，包括實驗室的化學合成和生物實驗過程，以及臨床樣本的測試與驗證過程，同時其市場化也需要醫學界對其安全性和有效性有充分的認可和信任。
黃維表示，要進一步提升小分子探針的臨床轉化率，還需加強基礎研究，深入了解小分子探針的機制和性能，確保探針在復雜的臨床組織和血液樣本檢測中具備真實的有效性和安全性。
此外，跨學科的合作也非常必要，融合不同學科的新興技術優勢，有望加速解決小分子探針在臨床轉化中面臨的難題。黃維認為：“我們可以采用小分子探針和分析技術的協同發展策略，即通過同時構建新型探針和與之相匹配的臨床分析技術，直接對人體或血液、腹水等臨床易得樣本進行特征圖譜分析，為藥物研發、疾病診斷和治療監測找到更多精準化和個性化解決方案。”
